PNAS: 郑海峰揭示DNA损伤修复调控的新机制

《美国科学院院报》（PNAS）在线刊登了生命科学学院徐海峰深入研究组的并作“Cellular redox sensor HSCARG negatively regulates the translesion synthesis pathway and exacerbates mammary tumorigenesis” 的长篇深入研究文章。该深入研究注意到蛋白氧还原静止状态神经蛋白HSCARG通过抑制作用PCNA的NAD化修饰阻断跨越重击DNA化学合成（TLS），进而加剧乳癌的发生的发展，阐明了跨越重击DNA化学合成路中会诱导的新有助于。在DNA复制过程中会，PCNA蛋白围绕 DNA消除放射状三聚体以强化DNA化学合成的持续性，当复制叉被DNA重击位点阻挡时，PCNA蛋白的NAD化修饰启动跨越重击DNA化学合成途径，这一修复途径的激活帮助蛋白强制执行愈来愈为严重的DNA双链断裂的消除。徐海峰课题组刊登在PNAS的深入研究解剖了一个原先PCNA相互主导作用蛋白HSCARG。HSCARG必须强化USP1/UAF1复合体对PCNA的去NAD化活性，并进一步加剧TLS路中会的失活，双链断裂的消除和甲基化的累积。生物信息学数据分析以及免疫组化和乳癌模型动物模型相关表型实验结果一致表明，HSCARG在乳癌组织中会存在着高解读现象，敲除内源的HSCARG必须减低乳癌的自发消除。HSCARG本身在胞内的诱导特性又受到蛋白氧还原静止状态的影响，当蛋白在氧压力下，HSCARG由共价电导为结构上，由基质踏入蛋白核，上述变化强化了HSCARG对TLS路中会的诱导生产成本。此外，徐海峰课题组2019年8月23日还在Nature Communications刊登并作hCINAP regulates the DNA-damage response and mediates the resistance of acute myelocytic leukemia cells to therapy的深入研究专著，阐明hCINAP通过诱导核磷蛋白NPM1的SUMO化修饰参与诱导DNA重击修复，在依靠基因组稳定性中会发挥作用不可或缺性主导作用。DNA重击应答有助于（DNA damage response， DDR）在修复DNA重击和依靠基因组稳定性中会具有不可或缺性主导作用。但另一方面，蛋白通过强化DNA重击的修复能力来逃逸蛋白死亡，从而加剧蛋白对化放疗本品的耐受性。因此，DDR在疾病的防范和用药中会发挥作用着双刃剑的主导作用。解剖原先必须参与蛋白DDR路中会中会的不可或缺诱导q，并通过阻断诱导路中会来减弱蛋白对化放疗本品的耐受性，是提高治果的一个不可或缺性意图。该深入研究在阐明hCINAP诱导DDR的分子有助于的基础上，注意到在急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）病人的外周血白蛋白中会，hCINAP解读量比正常人的外周血白蛋白低。表明hCINAP的低解读会加剧蛋白基因组不稳定，愈来愈易促进的发生的发展。此外，还构建了人源生命体移植AML动物模型模型，用hCINAP敲低的恶性白血病蛋白移植到AML动物模型楔血管中会，观察AML动物模型的疾病的发展和对化疗本品的依赖性，并且顺利进行生存切线数据分析。注意到在AML动物模型中会进一步敲低恶性白蛋白中会hCINAP蛋白的解读，可以强化化疗本品的治果，有助于动物模型AML疾病的用药。北京大学徐海峰课题组的博士深入研究生臧维被选为PNAS专著第一所作，徐瑞丹为Nature Communications专著的第一所作。生命科学学院徐海峰教授为两篇文章的通讯所作。这些深入研究取得了第三世界科技部重点研发原计划、第三世界自然科学基金重点项目、基质与植物基因深入研究第三世界重点实验室、生命科学学院以及生命科学学院电子设备中会心的积极响应。原始出处：Weicheng Zang, Chuanzhen Yang,Xiaofeng Zheng ,et al.Cellular Redox Sensor HSCARG Negatively Regulates the Translesion Synthesis Pathway and Exacerbates Mammary Tumorigenesis .Proc Natl Acad Sci U S A .2019 Dec 3.PMID: 31796584 DOI: 10.1073/pnas.1910250116